北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知
各分局：
为加强我市医疗机构制剂监督管理，提高制剂质量标准，完成制剂再注册工作，经研究，现将《北京市医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案》印发给你们，请转发辖区各有关医疗机构，并督促做好整顿和上报有关工作。
附件：1.北京市医疗机构制剂质量标准整顿技术要求
2.医疗机构制剂再注册及质量标准整顿申报资料项目及要求
3.部分原法定品种整顿意见表
4.常用剂型规格表示方法
5.集中研究结果确认表
二〇一〇年三月九日
附件1：
北京市医疗机构制剂质量标准整顿技术要求
一、根据《北京市医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案》的要求，为指导医疗机构制剂质量标准研究及技术审评工作，依据《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》，参照国家食品药品监督管理局发布的相关技术指导原则制定本技术要求。
二、除2007年1月1日后批准配制的中药制剂外，北京市已批准的其他医疗机构制剂品种均应按照本技术要求进行质量标准整顿，持有制剂批准文号的各医疗机构为各制剂品种的申请人。申请人应根据本技术要求，对各自制剂品种的质量标准进行相关研究，提高质量标准，并按要求提交申报资料，全部试验原始记录存档备查。
三、本次医疗机构制剂质量标准整顿工作包括规范制剂名称、处方、制法、说明书等内容，完善检验标准。各品种如有涉及其他变更情形或超出本次整顿工作范畴的，应按《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》规定另行申报。
四、质量标准各检验方法的建立应遵循科学、专属、灵敏、快速的原则，适应配制单位的检验条件，首选《中国药典》现行版、国家药品标准收载的方法，新建立或修订的方法应提供方法学验证资料。质量标准的文字表述应采用国家规定的规范性术语。
五、申报资料应真实、完整，原始记录齐全且数据可溯源。
六、具体技术要求：
（一）制剂名称
1.凡不符合《中国药品通用名称命名原则》、或与已上市药品重名的，其制剂名称应予以修订。其中，来源于《中国医院制剂规范》和北京市《医疗机构制剂规程》的品种，以及根据其组方申报的制剂品种，统一按《中国药品通用名称命名原则》修订名称。原有剂型与现行版《中国药典》不符的，根据制剂品种的制法（工艺）、用法等内容，参照《中国药典》附录中的制剂通则进行修订。其他品种名称原则上不得修改。修订同时需提交修订原因和新名称命名依据。
2.《中国医院制剂规范》和《医疗机构制剂规程》中，有部分品种同名同方、异名同方或处方及用途相近，为避免同品种或相近品种存在多个标准，此类品种应根据其名称、处方、用法、用途等进行整合，在标准整顿过程中予以统一。另外，原有部分品种按照规格及用法用量等判断，应分别对待、分开整顿，上报时亦应作为两个或更多品种上报。具体情况见《部分原法定品种整顿意见表》（附件三）。
3.根据《中国医院制剂规范》和《医疗机构制剂规程》品种申报的原非法定品种，在主要成分、用途、用法等一致的前提下，视情况可与原法定品种一起进行研究，并按同一品种的不同规格处理。
（二）处方
1.处方应为真实全方，方中所列原料、辅料、药味、制药用水等均应按现行版《中国药典》的规范名称书写。
原则上处方不可以变更。若批准处方有误，可提出修订，但须提供详尽的修订依据、证明文件及相关研究资料。若整顿过程中涉及替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，应按有关规定提供相应资料。
2.如无特殊说明，中药制剂配制中应使用饮片投料。处方中列中药药味或提取物及其处方量，辅料写入制法项，所用辅料需明确种类，并规定合理的用量范围；各药味的名称以现行版国家标准或地方标准收载的药材名称为准，按君、臣、佐、使顺序排列，一行两味、分行书写；《中国药典》已分列不同来源的中药材，如葛根与粉葛，应明确制剂所用药材基源。化学制剂的原、辅料及其处方量均列入处方中，按先原料后辅料依次分行排列。
制剂处方量应为实际投料量，均应以制成1000个制剂单位（片、粒、支、贴、g、ml……）计算，数量单位以“g”、“ml”表示。
3.制剂处方含有外购提取物的，如该提取物已纳入药品批准文号管理，需提供提取物的批准证明文件和质量标准；提取物尚未纳入批准文号管理的，需提供提取物的质量标准，并作为制剂质量标准的附件。
自行提取后投料的，需将原药材或饮片列入处方，在制法中写明提取方法，并在配制工艺中对提取物的质量进行监控。
（三）制法
1.中药制剂制法格式参照现行版《中国药典》中相应剂型的制法项书写；化学制剂参照《中国医院制剂规范》和《医疗机构制剂规程》中相应剂型的制法项书写。
2.制法需有与之对应的配制工艺规程，原则上应与批准时保持一致。
（四）性状
1.根据制剂的实际情况描述其性状。
2.按颜色、外形描述制剂的剂型或形态，再依次描述制剂内容物的颜色、形态、气、味及其特异性或变化状况。具体可参照现行版《中国药典》制定。
（五）鉴别
1.中药制剂原则上应对全部药味进行鉴别研究。以原粉入药的药味一般应研究建立显微特征鉴别，君、臣药及贵重药一般应建立薄层色谱鉴别。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。
2.化学制剂未设置含量测定方法的，应根据原料药药品标准建立鉴别方法。
（六）检查
1.各品种应根据剂型，按《中国药典》附录制剂通则规定的项目进行检查。
2.鉴别项研究不足、且未建立含量测定方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项。
3.含有毒性药材的制剂品种，应参照《中国药典》中该毒性药材的限量检查设置相应检查项。
4.应对中药制剂中含有的重金属、砷盐状况进行考察，视结果决定是否列入质量标准。
5.制剂均应进行无菌检查或微生物限度检查，检查方法纳入质量标准正文。2007年1月1日之后批准的制剂品种，如现行质量标准中未设置微生物限度检查，应在此次标准整顿中增加检查方法，经复核后列入质量标准检查项中。注射剂、冲洗剂、植入剂、部分眼科制剂及用于烧伤、创伤等需进行无菌检查的品种，必须进行无菌检查的方法学验证。其它需进行微生物限度检查的品种，应执行现行版《中国药典》规定的微生物限度检查标准，依据以往微生物限度检查方法及结果确定检查方法。
（七）含量测定
1.中药制剂建议制定含量测定方法，一般首选君、臣药及贵重药研究。
2.化学制剂应参照现行版《中国药典》及国家药品标准，建立含量测定方法，制定合理的含量限度。
（八）功能主治或适应症
1.功能主治或适应症的修订仅限于对原批准欠规范的内容进行修订，应采用国家规定的规范术语文字，不得增加新的适应症，不得夸大宣传，不得包含本制剂临床适应症以外的内容。
2.中药制剂的功能主治按功能、主治加西医诊断顺序书写。功能以中医证候叙述，主治分列临床主次症状及舌脉象，最后可加注 “XXXX（西医诊断病名）见上述证候者”。
3.化学制剂的适应症先写临床作用，后写具体用途。
（九）用法用量
1.用法用量的修订仅限于对原批准欠规范的内容进行修订，应采用国家规定的规范术语文字，不得变更应用人群、用法、用量。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量并提供依据；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分别列出用药量并提供依据。不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。
2.用法用量的书写要求先写用法，后写用量。用法应明确、具体，可指导患者使用，必要时可附图示；用量应按“一日×次，一次×＃”表示。（“×”以阿拉伯数字表示；“＃”表示制剂单位，如片、粒、瓶、g、ml等）。部分剂型（如半固体制剂、外用液体制剂等）无法定量描述用量的，应至少写明每日用药次数，并用“适量”等文字加以提示。
3.处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日用量上限。
4.对依患者调整用量的，可在用量后加“或遵医嘱”表示。
（十）规格
1.规格修订原则上仅限于对文字表述的修改，修订原则参见《常用剂型规格表示方法》（附件四）。包装规格一般指每个独立的最小销售单元（盒、瓶、袋等）中装有制剂的数量（片剂等、丸剂等、贴膏剂、贴剂、单剂量给药制剂）、重量（软膏剂等、多剂量给药散剂）、体积（多剂量给药液体制剂），包装规格不列入规格项，可根据临床需要自行制定。
2.拥有一个以上规格的以（1）（2）……序号分隔，由小至大依次表示。
（十一）贮藏
贮藏项的修订仅可参照现行版《中国药典》对贮藏条件的文字表述进行修订。
附件2：
医疗机构制剂再注册及质量标准整顿
申报资料项目及要求
（一）申报资料项目
1.制剂批准证明文件；
2.证明性文件；
3.制剂临床使用情况及不良反应情况总结；
4.制法和工艺规程；
5.药学研究资料：
5.1.处方、制法研究资料及修订说明，
5.2.质量标准的修订说明、研究资料及文献资料，
5.3.稳定性研究资料，
5.4.三批样品自检报告书；
6.说明书及修订说明；
7.其他资料；
8.质量标准、工艺规程和说明书电子文档。
（二）申报资料说明
1.制剂批准证明文件：
包括本制剂的原始批件及其附件，有效期备案批件及其附件，换发批准文号文件或批件及其附件，补充申请批件及其附件复印件。
2.证明性文件：
包括申请人《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》正、副本及其变更页复印件。
委托进行研究的，还应提供与受托单位签订的合同以及受托单位必要的资质证明。
化学原料药和取得药品批准文号的提取物需提交相应批准证明文件。
3.制剂临床使用情况及不良反应情况总结：
是指申请人自取得该品种现制剂批准文号以来的有关情况，包括累积配制批次、总量，接受药监部门抽检的批次及结果，针对抽检不合格的情况如何处理，临床使用中收集到的制剂不良反应。
4.制法和工艺规程：
制法原则上应与批准时保持一致，并需同时提交与之对应的配制工艺规程。如与取得该制剂批准文号时有改变的，须按变更批准时间列出历次变更项目及内容，并提供补充申请批件。
配制工艺规程应具体描述每个单元操作过程，明确制备工艺中的主要技术参数（如温度、压力、相对密度、出粉率、出膏率、灭菌方法等）。鉴于制药技术和设备的发展更新，在不改变其物质基础的前提下，变更浓缩、过滤、制粒、包装等所用设备的，应当提供变更前后的制剂质量对比试验资料。
5.药学研究资料：
除有特殊要求外，2007年1月1日之后批准配制的中药制剂不需进行标准整顿，不需提交此项资料。
5.1.处方、制法研究资料及修订说明：
需对处方、制法进行修订的品种，应按照附件一的相关技术要求完成研究，提交相应研究资料。仅对原有批准内容进行格式调整的，需提交修订说明，指出变化的具体内容。
5.2.质量标准的修订说明、研究资料及文献资料：
需对质量标准进行修订的品种，应按照附件一的相关技术要求完成研究，提交相应研究资料。来源于国家药品标准的结论，需提交相关文献资料，并阐述理由。
5.3.稳定性研究资料：
标准整顿研究工作中涉及处方、制法等变更的品种，应提供3批制剂样品至少3个月的加速试验资料和长期稳定性试验资料。
